Gravering av Strängnäs i Suecia antiqua et hodierna

Tack vare sitt centrala läge vid Mälaren och uppförandet, i början av 1100-talet, av domkyrkan med Strängnäs som biskopssäte, blev Strängnäs flera gånger under medeltiden och 1500-talet mötesplatsen för herredagar, råds- och kyrkomöten. Strängnäs var ett både religiöst och administrativt centrum under delar av medeltiden. Strängnäsbiskopen var många gånger även rikskansler.
Redan i Florensdokumentet från 1120-talet finns Strängnäs omnämnt.
Det var i Strängnäs som Olaus Petri började verka för den lutherska läran i domkyrkoskolan. I Strängnäs verkade även brodern Laurentius Andræ som ärkedjäkne.
Olaus hade studerat i Leipzig och hösten 1516 blev han inskriven vid Wittenbergs universitet och promoverades 10 februari 1518 till filosofie magister. Troligen studerade brodern Laurentius Petri Nericius där samtidigt. Båda fick stor påverkan på kung Gustav vad gäller reformationen.
Den 6 juni 1523 valdes Gustav Eriksson Vasa till Sveriges konung. I och med Västerås riksdag 1527 med reformationen och indragningar av kyrkans och prästerskapets egendomar sjönk Strängnäs snart ned till en ringa by. Räddningen från utarmning kom med hertig Karl, hertig av Sörmland och sedermera Karl IX, som behövde Strängnäs lärda män i sin kamp mot brodern Johan III:s katolska planer. För domkyrkan var det också av stor betydelse att hertigen valde den till gravplats för sig och sin familj.

Genom hertig Karls men främst genom biskop Laurentius Paulinus Gothus kulturfrämjande verksamhet återvann Strängnäs så småningom delvis sin ställning som andligt och kulturellt centrum. 1622 etablerades ett tryckeri vid Lejonportens norra sida. Den första svenska tidningen, Hermes Gothicus, premiärtrycktes 1624.
År 1626 grundades i Strängnäs Sveriges andra gymnasium. Gustav II Adolf lämnade tillbaka Roggeborgen, som hans farfar lagt beslag på under reformationen, till kyrkan och där inrättades Sveriges andra gymnasium. Skolan var verksam i närmare 400 år. Till underhåll erhölls betydande prebenden, tiondeinkomster med mera.
Gymnasiet, dess lärare och elever, har alltid spelat en stor roll i stadens liv. Vissa byggnader från dåtidens gymnasieskola finns fortfarande kvar mer eller mindre intakta. Delar av den teoretiska undervisningen bedrev även i det hus som idag kallas Konsistoriehuset, beläget på Lejonportens södra sida.
Av stor betydelse fick drottning Kristinas gåvor till kyrkan av framförallt krigsbyten från 30-åriga kriget i form av bl.a. böcker till domkyrkobiblioteket, som idag är inrymt till vänster när man går in i domen. Drottning Kristina påverkade även staden i hög grad genom att låta anlägga Gyllenhielmsgatan som huvudgata till domen inför farbrodern Carl Carlsson Gyllenhielm storslagna begravning efter hans död 1650.
Strängnäs har drabbats av flera förödande bränder. I dokumenten (Medeltidsstaden 10. Strängnäs. Riksantikvarieämbetet & Statens historiska museum) kan man läsa att Gustav Vasa år 1535 beviljade Strängnäs sex års skattefrihet till återuppbyggnad av staden som brunnit samma år.
En av Strängnäs stora söner är Johan Adler Salvius. Han föddes 1590 och var son till stadsskrivaren i Strängnäs Peder Hansson och dennes maka Anna Persdotter. Efter omfattande studier som avslutades med juris utriusque doktorsgrad 1619. Han blev både friherre, riksråd och diplomat. I den rollen representerade han Sverige vid de förhandlingar som avslutade trettioåriga kriget och ledde fram till Westfaliska freden 1648. Salvius arbetade under fler år tillsammans med Axel Oxenstierna, som indirekt också hade kopplingar till Strängnäs exv. via drottning Kristina och slottet Fiholm strax norr om Kjula.
Det finns ytterligare många kopplingar från Vasatiden till Strängnäs, allt från Räfsnäs kungsgård där Gustav Vasa mottog beskedet om Stockholms blodbad, där han far halvhögs, till Gripsholms slott som Gustav Vasa och hans söner byggde till och om med ödesdigra konsekvenser för flera kloster i närheten och där Vasafamiljerna vistades i olika omgångar och där både Erik IVX och Johan III lät fängsla varandra.

Alltefter som det kyrkliga inflytandet fick konkurrens av handelns och hantverkets utveckling växte så småningom även samtingsmarknaden i omfattning och sträckte sig över flera dagar. Den besöktes huvudsakligen av södermanlänningar, men även hantverkare från Stockholm, bergsmän från Dalarna och handelsmän från Västergötland. Antalet dagliga besökare kunde uppgå till hela 1 000 personer, vilket gjorde samtingsmarknaden till en av mellersta Sveriges största vintermarknader. Till detta bidrog även att det under 1620-talet infördes stads- och kvarntullarna för att finansiera Sveriges krigsmakt. Det resulterade i att Strängnäs under 1630-talet fick sin första kvarn på Kvarnkullen samt att vi även idag har kvar Tullgatan med tullhuset. Även Åkers Styckebruk grundades under Vasatiden. Det grundades omkring 1580 av Karl IX. Kanontillverkningen i kanongjuteriet pågick
mellan 1588 och 1866. Malmen hämtades från närbelägna Skottvångs gruva och Utö.